Фамилия Нефедин (и её вариант Нефедины) происходит от имени собственного, а точнее — от просторечной формы канонического церковного имени. В основе лежит имя Нефеда, которое с наибольшей вероятностью восходит к крестильному имени Мефодий. В переводе с греческого оно означает «ищущий» или «исследующий». Такое переосмысление имени в народной среде — обычное дело: длинные и непривычные церковные имена упрощались, чтобы их было легче произносить в быту.

Существует и вторая версия, по которой Нефеда — это сокращение от имени Неофит (от древнегреческого neophytos — «новообращённый, недавний христианин»). Однако эта гипотеза слабее: имя Неофит в России было крайне редким, почти не встречалось в крестьянской и посадской среде, поэтому вряд ли дало бы такую устойчивую форму. Первая версия, с Мефодием, выглядит куда правдоподобнее.

Модель образования фамилии простая и типичная для русского севера и центра: суффикс -ин указывает на принадлежность. Нефедин буквально означает «сын Нефеды», «ребёнок Нефеды». Такие фамилии массово складывались в XV–XVII веках, когда после отмены местничества и в ходе переписей закреплялись наследственные прозвания. В документах XVII века встречаются крестьяне и посадские люди с именем Нефеда, особенно в новгородских и вятских землях, где архаичные формы имён держались дольше всего.

Фамилия Нефедины во множественном числе обычно обозначает целый род или семейство, вышедшее из одного корня. В современных справочниках она фиксируется как редкая, но не исчезнувшая. Вопреки распространённому заблуждению, она не связана ни с каким ремеслом или прозвищем — это чисто «именная» фамилия, что делает её ценным памятником народной адаптации церковных имён.

Точное место и время возникновения фамилии установить сложно: процесс шёл постепенно, и одна и та же форма могла появиться независимо в разных уездах. Но сам факт, что от имени Нефеда образовалась устойчивая фамилия, говорит о том, что носитель этого имени был заметной фигурой в своей общине — иначе прозвание по нему не закрепилось бы за потомками.