Фамилия Нефёдов (и её вариант Нефедов) ведёт начало от христианского личного имени предка. В её основе лежит просторечная форма Нефёд, которую русская традиция образовала от крестильного имени Мефодий. В переводе с древнегреческого это имя означает «ищущий по порядку» или «целенаправленный, методичный». В истории русского православия известны три святых покровителя этого имени: равноапостольный Мефодий, архиепископ Моравский, учитель Словенский (дни памяти 19 апреля и 24 мая), преподобный Мефодий, игумен Пешношский (17 и 27 июня) и священномученик Мефодий, епископ Патарский (3 июля).

Менее вероятно, что Нефёд — производная форма другого канонического имени, Неофит, которое переводится с греческого как «новообращённый, недавний христианин». Это имя было на Руси заметно менее популярным, чем Мефодий, поэтому версия с ним выглядит слабее, хотя полностью исключать её нельзя.

Сама фамилия образовалась по стандартной для русской ономастики модели: имя человека закреплялось за его потомками и домочадцами, оформляясь окончаниями принадлежности -ов/-ев или -ин. Так потомок человека по имени Нефёд со временем становился Нефёдовым. Процесс формирования таких фамилий был длительным, поэтому о точном месте и времени возникновения конкретно этой фамилии говорить сложно.

Документальные свидетельства показывают, что фамилия бытовала в разных губерниях России. В Книге памяти Омской области есть запись о Нефёдове Иларионе Федоровиче, родившемся в 1868 году в Рязанской губернии, Ряжском уезде, в деревне Волошино, и проживавшем в Омской области, Калачинском районе, в деревне Ермолаевка. Там же отмечен Нефёдов Павел Андреевич, родившийся в 1893 году в Орловской губернии, Митровском уезде, в Веревской волости, в селе Авчуки и проживавший в Омской области, Оконешниковском районе, в посёлке Орловка. Из Книги памяти Самарской области известен Нефёдов Николай Иванович, родившийся в 1877 году в селе Липовка. Эти записи показывают, что носители фамилии встречались и в центральной России, и за Уралом, куда они переселялись в ходе аграрных миграций.

Среди людей, прославивших фамилию, есть спортсмены, музыканты, учёные, артисты, политические деятели. Одна из известных однофамильцев — российский географ Татьяна Григорьевна Нефёдова (род. 1949), которая внесла большой вклад в изучение проблем социально-экономического развития сельской местности России.