Фамилия Никишена — редкий случай, когда форма на -ена не женский вариант, а исходная мужская. В русской традиции фамилии с таким окончанием встречаются гораздо реже, чем привычные на -ов или -ин, и обычно указывают на особую модель образования. Здесь основа — Никиш, краткая форма от крестильного имени Никита, а суффикс -ен(а) работает как притяжательный: «чей?» — Никишин, но в диалектном или севернорусском произношении «ш» перешло в «щ» или «сч», а потом закрепилось написание через «с». Впрочем, возможен и другой путь: фамилия могла возникнуть от прозвища Никиша — так в некоторых говорах называли человека с повадками или внешностью, напоминающими святого Никиту, либо просто ласкательно, без особого смысла.

Суффикс -ена характерен для фамилий, которые фиксировались в формах родительного падежа: «чей сын?» — Никишена. Это архаичная конструкция, сохранившаяся в основном у старообрядцев и в северных регионах России, особенно в Архангельской и Вологодской губерниях. В отличие от фамилий на -их/-ых, которые тоже передавали принадлежность через множественное число, форма на -ена единичная, что делает её более личной.

Если сравнивать с однокоренными фамилиями — Никитин, Никишин, Никитский, — Никишена стоит особняком. Она не получила массового распространения, потому что не вписалась в стандартную модель, которую унифицировали при переписях. Носители фамилии, скорее всего, происходят из одной локальной группы, где сохраняли старую форму записи. Встречается она и в украинском контексте, но там суффикс -енко более типичен, а -ена — редкое исключение.

Точных данных о сословии нет, но по косвенным признакам — отсутствие дворянских гербов и упоминаний в родословных книгах — предки Никишены были крестьянами или мещанами. Фамилия не несёт указания на ремесло или занятие, только на имя родоначальника. Споров о происхождении практически нет: основа прозрачна, а суффикс объясняется диалектной фонетикой.