Фамилия Панфило — редкий случай в русском ономастиконе. На первый взгляд она кажется иноязычной, и это верно: её основа восходит к греческому имени Панфил (Πάμφιλος), что означает «всеми любимый» или «друг всем». Однако в русской среде фамилия закрепилась не напрямую из Греции, а через украинское или белорусское посредничество, где окончание -о в мужских фамилиях — обычное дело. В отличие от типичных русских фамилий на -ов/-ев, -ин, Панфило осталось в неизменной форме, что указывает на её южнорусское или западнорусское происхождение.

Интересна и модель образования. Фамилия не получила дополнительного суффикса, а сохранила исходное имя в чистом виде — это так называемая «патронимическая» форма, где фамилия равна имени отца. В данном случае предка звали Панфил, а его сын или внук стал Панфило, то есть «Панфилов сын», но без прибавления -ов. Такая модель характерна для украинских и белорусских фамилий (например, Гаврило, Михайло), а в России встречается реже, обычно в южных регионах или среди казачества.

Само имя Панфил в православных святцах встречается, но нечасто; наиболее известен святой мученик Панфил Кесарийский, живший в III–IV веках. В народной среде имя нередко путали с более привычным Панфил — просторечной формой от Памфил, что порождало варианты фамилии Панфилов, Панфиленко. Однако Панфило осталось в исходном виде, что говорит о консервативной передаче фамилии в конкретной семье, возможно, в среде духовенства или мещанства, где ценилась точность записи.

Географически фамилия тяготеет к Черниговской, Полтавской и Харьковской губерниям, откуда могла распространиться с переселенцами в Сибирь и на Дальний Восток. Встречается она и у польских шляхтичей, но в иной записи — Panfił, что даёт другую ветвь. В России же Панфило — фамилия редкая, и её носители, скорее всего, потомки одного или нескольких родов, сохранивших южнорусский говор и особенности записи в метрических книгах.