Фамилия Пантилей — редкий случай, когда корень и окончание почти сливаются, а на слух фамилия звучит как имя. В большинстве современных русских фамилий легко выделить суффикс принадлежности (-ов, -ин, -ский), но здесь его нет. Перед нами так называемая «окаменевшая» форма: фамилия представляет собой застывшее имя в именительном падеже. Это указывает на то, что предка, скорее всего, звали Пантилей, и его потомки получили фамилию без добавления типичного суффикса, что встречается в южнорусских и украинских говорах, а также в среде однодворцев.

Имя Пантилей — это народная, упрощённая форма канонического имени Пантелеимон. В русском языке имя прошло долгий путь сокращения: от греческого Παντελεήμων («всемилостивый») через церковнославянское Пантелеимон к бытовым Пантелей, Пантелеймон и, наконец, к краткому Пантилей. Такое усечение характерно для имён, которые в быту звучали короче, чем в святцах. Носитель имени Пантилей в крестьянской среде XIX века — это человек, которого в документах могли записать полным именем, а в семье звали сокращённо, и это сокращение закрепилось за родом.

С точки зрения географии, фамилия Пантилей тяготеет к югу России и Украине. В центральных и северных регионах чаще встречались производные с суффиксами — Пантелеев, Пантелеевский. Форма без суффикса — Пантилей, Пантелей, Пантелея — характерна для тех мест, где фамилии ещё в XVII–XVIII веках фиксировались «как слышатся», без приведения к стандарту великорусского делопроизводства. Это могло быть на территории современной Белгородской, Воронежской, Ростовской областей или в среде запорожских казаков.

Редкость фамилии Пантилей объясняется ещё и тем, что имя Пантелеимон было очень популярно, но большинство его носителей «растворились» в массе Пантелеевых. Те же, кто сохранил форму Пантилей, вероятно, происходят из одной локальной группы — например, из станицы или села, где перепись записала имя как фамилию. Встречается и вариант с ударением на последний слог: Пантиле́й, что ближе к украинскому произношению имени Пантелей.

Таким образом, фамилия Пантилей — это прямой потомок крестильного имени Пантелеимон, который обошёлся без суффикса и сохранил живую разговорную форму. Предки носителя этой фамилии, скорее всего, были крестьянами или казаками южнорусских губерний, где имя Пантилей бытовало как полноправное, а не как уменьшительное.