Фамилия Перепухов не самая распространённая, но она сразу цепляет внимание своей глагольной основой. В отличие от множества фамилий, образованных от крестильных имён (Иванов, Петров), эта явно ведёт происхождение от прозвища. Корень здесь — «перепух», то есть «сильно опух, распух». Так могли прозвать человека с заметной отёчностью на лице или теле, возможно, после болезни или укуса насекомого. Прозвища по внешним признакам — один из древнейших пластов русской антропонимии, и Перепух в этом ряду стоит рядом с Губаном, Косоротом или Рыжаком.

Словообразовательная модель типична для русских фамилий: к основе прозвища (Перепух) добавили патронимический суффикс -ов, означающий «сын Перепуха» или «принадлежащий Перепуху». То есть фамилия закрепилась за потомками человека, которого в народе звали Перепухом. Интересно, что в говорах слово «перепухнуть» могло иметь и переносный смысл — «разбогатеть, разжиреть» (от «пухнуть» в значении «толстеть»). Если так, то прозвище могло относиться не к болезненному состоянию, а к дородному, зажиточному крестьянину.

Встречается фамилия в основном в центральных и южных областях России, а также на Украине, что неудивительно: основа «пух» общеславянская. Встречаются варианты написания с одной «п» (Перепухов), но это скорее ошибка на письме, так как приставка «пере-» сохраняется. В документах XVII–XVIII веков можно найти упоминания крестьян и посадских людей с таким прозвищем, но массово фамилия не пошла — она осталась довольно редкой, что делает её носителей обладателями яркого и запоминающегося родового имени.