Фамилия Пешкилев образована по модели, характерной для русского Севера и некоторых областей Поволжья, — с суффиксом -ев, который присоединяли к основам, оканчивающимся на мягкий согласный. В основе лежит прозвище Пешкиль, которое, скорее всего, восходит к диалектному слову «пешка» — пехотинец, тот, кто ходит пешком, или же к глаголу «пешкать» (в некоторых говорах — медленно, тяжело идти, семенить). Вполне вероятно, что прозвище дали человеку невысокого роста, с быстрой или мелкой походкой, либо, напротив, тому, кто предпочитал передвигаться пешком, а не верхом.

Менее распространённая, но возможная версия связывает корень с тюркскими языками, где «пеш» означает «пять» или «вперёд», а «киль» — «приходи». Однако для русской фамилии такое объяснение менее правдоподобно: суффикс -ев указывает на славянскую адаптацию прозвища, а не на прямое заимствование в качестве имени.

Географически фамилия Пешкилев тяготеет к Архангельской, Вологодской и Кировской областям, а также встречается в Пермском крае. Это подтверждает севернорусское происхождение, где прозвища на -иль (Пешкиль, Косыль, Торопиль) были типичны. В документах XVIII–XIX веков такие фамилии фиксировались у государственных крестьян и мещан, то есть предки носителя фамилии, скорее всего, были свободными землепашцами или ремесленниками, а не дворянами.

Однокоренные фамилии — Пешков, Пешковский, Пешнин — имеют ту же основу, но Пешкилев стоит особняком из-за редкого суффикса -иль, который придаёт фамилии характерный «северный» оттенок. Встречается также вариант написания Пешкелев, с буквой «е» во втором слоге, что могло возникнуть из-за акающего произношения в тех же регионах.