Фамилия Пикусина — женская форма фамилии Пикусин. Её основа — прозвище или нецерковное имя Пикус, которое могло возникнуть в разных регионах и у разных сословий независимо. Самое прямое объяснение — от глагола «пикать» (издавать тонкий звук, пищать) или существительного «пик» (острый конец, колышек). В северных и сибирских говорах «пикусой» называли капризного, плаксивого ребёнка или, наоборот, бойкого, вертлявого человека. В южнорусских диалектах слово «пикус» могло означать небольшой кол или заострённую палку — такое прозвище давали худому, высокому или колючему на язык человеку.

Модель образования типична для русских фамилий: суффикс -ин указывает на принадлежность. Пикусин — буквально «сын или потомок Пикуса». Суффикс -ин чаще встречается у фамилий, образованных от слов, оканчивающихся на -а/-я, но здесь основа твёрдая (Пикус), что делает форму чуть менее распространённой, чем -ов, но вполне нормативной.

Есть и менее очевидная версия — связь с тюркским корнем «пик» (крепкий, прочный) или «бек» (господин, князь), но она маловероятна: фамилия не имеет характерных тюркских суффиксов, а её звучание органично вписывается в русскую ономастику Поволжья и центральных областей. В метрических книгах XIX века Пикусины встречаются в Тверской, Ярославской и Костромской губерниях — это зона, где фамилии на -ин особенно часты, а диалектная лексика богата уменьшительными и прозвищными формами.

Сословно фамилия не была закреплена за дворянством или духовенством. Скорее всего, предки носительницы фамилии — крестьяне или мещане, получившие фамилию по уличному прозвищу. В советское время фамилия не исчезла, но осталась редкой: по данным переписей, Пикусины живут в основном в Центральной России и на Урале, единичные семьи — в Сибири.