Фамилия Полистрат — редкий случай, когда в основе лежит не уменьшительное имя, не прозвище и не профессия, а полная каноническая форма древнегреческого имени. Это имя Полистрат (Πολύστρατος), которое переводят как «многочисленное войско» или «большое войско» (от греч. πολύς — «многий» и στρατός — «войско, армия»). В святцах имя не получило широкого распространения, поэтому и фамилия встречается нечасто.

Фамилия образована без типичного русского суффикса -ов/-ев или -ин, что сразу указывает на её происхождение. В русской традиции фамилии, оканчивающиеся на согласный, часто давали в духовном сословии — семинаристам, которым при поступлении нередко меняли фамилию на более благозвучную или «учёную». Полистрат могла быть присвоена выпускнику семинарии как искусственная, «школьная» фамилия, образованная от имени античного философа или полководца. Второй путь — фамилия могла закрепиться за потомками человека, которого в крещении нарекли редким именем Полистрат (такие случаи фиксируются, например, в южнорусских и украинских землях, где греческие имена приживались чаще).

Географически фамилия тяготеет к югу России и Украине. В дореволюционных метрических книгах Полистраты встречаются в Херсонской, Екатеринославской губерниях, в Области Войска Донского. Это косвенно подтверждает версию о греческом влиянии: в Причерноморье и Приазовье жили греческие общины, и имя Полистрат могло бытовать как живое, а не только книжное.

Словообразовательно фамилия стоит особняком. Если бы её создавали по народной модели, от имени Полистрат получилось бы Полистратов или Полистраткин. Но форма Полистрат — нулевая, без суффикса, — характерна для фамилий, которые «застыли» в виде именительного падежа. В ономастике такие случаи называют «фамилиями-омонимами» личных имён (ср. Вячеслав, Богдан, Надежда). Для Полистрата это означает, что предок, скорее всего, был либо священнослужителем (семинарская фамилия), либо носителем редкого имени в среде, где фамилии ещё не устоялись и просто переняли имя отца без изменений.