Фамилия Попушои — редкий случай, когда прозвище или имя застыло в исходной, неадаптированной форме, без типичных русских суффиксов -ов, -ин или -ский. В ней нет привычного окончания, указывающего на принадлежность роду («чей?» — Попушоев). Это говорит о том, что фамилия могла сложиться в среде, где русская модель фамилии (патроним с суффиксом) не была обязательной — например, у народов Северного Кавказа, в среде казаков или в западнорусских землях, где встречаются фамилии без суффиксов (Шевченко, Гмыря, Лысенко). Либо перед нами поздняя фиксация прозвища в документах, которую не успели «обрусить».

Основа «Попуш» — скорее всего, вариант прозвища или уменьшительной формы от имени Поп. В русской традиции «Поп» — нецерковное имя, которое давали в миру, а также прозвище человека, служившего в церкви или похожего на священника внешне или поведением. Суффикс -уш- (Попуш) — ласкательно-уменьшительный, как в «дедушка», «батюшка». То есть Попуш — это ласковое обращение к попу или к человеку по прозвищу Поп. Окончание -ои может быть молдавским или румынским артиклем (наподобие -ой в фамилиях Кушой, Мунтяну), что указывает на возможное происхождение из Бессарабии или Молдавии, где такие фамилии не редкость. В молдавском языке «popuşoi» — это «попёнок», «сын попа», что прямо объясняет фамилию как указание на происхождение от священника.

Таким образом, носитель фамилии Попушои — потомок человека, которого в семье или в селе ласково называли Попушем, то есть маленьким попом или поповичем. Фамилия могла закрепиться в молдавских или украинских селах, а затем, при миграции, попасть в русскую среду, где и сохранила свое необычное окончание. Географически фамилия встречается в основном на юго-западе России и в Молдавии, что подтверждает эту версию.