Фамилия Пустачев образована от прозвища или мирского имени Пустач. Основа здесь — прилагательное «пустой» в значении «порожний, ничем не занятый». В русских говорах «пустачом» называли пустого, легкомысленного человека или же того, кто живёт бедно, «пусто» — без достатка. Не исключено, что прозвище давали и человеку, поселившемуся на пустоши — на незаселённом, свободном участке земли.

Модель образования типичная для восточнославянских фамилий: суффикс -ев присоединялся к основе на мягкий согласный (Пустач → Пустачев). Это указывает на то, что фамилия закрепилась в среде, где патронимическая система была основной: Пустачев буквально значил «сын Пустача». В документах XVI–XVII веков, когда фамилии только начинали оформляться, такие прозвища фиксировались в крестьянской и посадской среде, особенно на севере и в центральных уездах России.

В словаре Б. Унбегауна «Русские фамилии» модель на -ев/-ов названа самой массовой, и Пустачев вписывается в этот ряд. Однако прозвищный корень здесь не частый: однокоренные фамилии вроде Пустов, Пустовалов, Пустозёров встречаются чаще. Пустачев стоит ближе к диалектной форме — с суффиксом -ач, который в северных говорах мог придавать слову пренебрежительный или уменьшительный оттенок.

Географически фамилия нешироко, но стабильно представлена в центральной России и Поволжье. В XIX веке носители Пустачевых записаны преимущественно как государственные крестьяне и мещане. Дворянских ветвей с такой фамилией не отмечено — это коренная крестьянская фамилия, без «красивых» легенд, но с прозрачной и живой внутренней формой.