Фамилия Пустохин — редкий случай в русской ономастике, где суффикс -ин намеренно не скрывает исходное прозвище, а выставляет его напоказ. Основа здесь — «пустох», и это не диалектное слово, а прямая отсылка к глаголу «пустошить», то есть разорять, грабить, опустошать. Второе значение, более бытовое, — «пустослов», болтун, человек, говорящий впустую. Слово «пустох» фиксируется в северных и сибирских говорах именно в значении «грабитель, разоритель».

По модели образования фамилия типична для северных территорий России, где суффикс -ин крепился к основе на твёрдый согласный (Пустох → Пустохин). В центральных и южных областях чаще встречается вариант Пустохов, но Пустохин — более архаичная форма, указывающая на прозвище, а не на отчество от мирского имени. В этом её отличие от фамилий вроде Пустовалов (от «пустое валять»): Пустохин прямо называет род занятий или черту характера.

Версия о происхождении от топонима (деревни Пустоха) маловероятна: таких названий на карте России нет, а прозвищная основа для фамилий на -ин в XVI–XVII веках была нормой. Не стоит путать фамилию и с «пустошью» — пустующей землёй: здесь иная огласовка и иной суффикс («пустошь» → Пустошкин).

Таким образом, предок носителя фамилии Пустохин мог быть либо человеком, промышлявшим разбоем или набегами, либо, что вероятнее для крестьянской среды, — пустым болтуном, которому дали прозвище за бестолковые речи. География фамилии тяготеет к Вологодской и Архангельской областям, где «пустошить» в значении «грабить» фиксируется в памятниках деловой письменности XVII века.