Фамилия Пустохина образована от прозвища или личного имени Пустоха, и у этой основы есть как минимум два разных объяснения. Первое связывает прозвище со словом «пустой»: так могли назвать человека, чей дом стоял на пустоши или пустыре, то есть на незастроенной, заброшенной земле. Второе толкование указывает на географию: предок мог происходить из украинского села Пустоха в Винницкой области, и тогда фамилия закрепилась за ним как указание на родину.

Но есть и менее очевидная версия, уходящая в дохристианские времена. Согласно ей, Пустоха — не прозвище, а языческое имя, связанное с птицей пустошкой. В народе так называли удода, а кое-где и козодоя. Давая ребёнку имя Пустоха, родители верили, что природа примет его как своего и наделит качествами этой птицы. Подобная практика имён-оберегов была распространена в древности, и следы её сохранились в русских фамилиях.

Письменные источники подтверждают древность основы. Известен Василий Григорьевич Пустоха Аничков, живший в конце XV века. С конца того же столетия в Новгороде упоминаются помещики Пустохины и Пустошкины. Эти фамилии явно родственны: суффиксы -ин и -кин указывают на принадлежность потомкам одного человека, а чередование х/ш в корне — обычное для русского языка явление.

Женская форма Пустохина, как и мужская Пустохин, закрепилась за потомками того самого Пустохи. Словообразовательная модель проста: к основе Пустох- добавили притяжательный суффикс -ин, означающий «чей-то», «сын такого-то». Такой способ формирования фамилий был самым распространённым в северных и центральных русских землях, что согласуется с новгородским следом в документах.

Что касается этимологии, версия с «пустошью» выглядит правдоподобнее для прозвища взрослого человека: она объясняет бытовую логику именования по месту жительства. Версия с птицей уязвимее, поскольку требует допущения о редком личном имени, но и отбрасывать её полностью нельзя — в ономастике известны случаи, когда зоонимы становились именами. В любом случае, корень у фамилии один — «пуст», и связан он с идеей пустоты, порожней земли или незанятого пространства.