Фамилия Пустыльная ведет начало от прозяища Пустыльный. В основе лежит украинское прилагательное «пустельный» — «пустынный, тот, кто живет в пустыне». Так могли назвать человека по месту жительства: например, родоначальник Пустыльных мог жить в равнинной, скудной растительностью местности, где-нибудь на отшибе, вдали от крупных сел.

Но у этого прилагательного есть и переносное значение — «безлюдный или малолюдный; пустой». В таком случае прозвище указывало не на географию, а на характер: молчаливый, скромный, одинокий человек, возможно, отшельник. Точную причину, по которой предок получил такое прозвище, сейчас уже не установить, но обе версии имеют право на существование.

Суффикс -н- в основе типичен для прилагательных, обозначающих признак или склонность, а фамильная модель с окончанием -ая характерна для женской формы. В мужском варианте фамилия звучала бы как Пустыльный, и именно такая форма встречается в документах. Прозвище Пустыльный, присоединенное к наследственному имени, со временем полностью заменило его как в повседневной жизни, так и в официальных бумагах.

Интересно, что фамилия не слишком распространена, что косвенно подтверждает ее происхождение от прозвища, а не от названия населенного пункта — в противном случае носителей было бы заметно больше. Встречается она преимущественно в регионах, где historically сильно украинское влияние: на юге России, в Белгородской и Воронежской областях, а также на востоке Украины.