Фамилия Пузенко образована от прозвища Пузо. В старину так называли человека полного, толстого, с заметным животом. Прозвища, связанные с внешностью, были простым и точным способом отличить одного человека от другого, поэтому они легко закреплялись и переходили в фамилии.

Модель образования здесь классическая для украинских и южнорусских фамилий: суффикс -енко указывает на «сына» или потомка. То есть Пузенко — буквально «сын Пуза». Такая форма была распространена в Левобережной Украине и на землях Войска Запорожского, где фамилии на -енко стали массово оформляться с XVI–XVII веков. Если бы прозвище закрепилось в северорусских землях, мы бы скорее увидели форму Пузов или Пузин, а суффикс -енко выдаёт именно южное происхождение рода.

В исторических документах встречаются родственные прозвища и фамилии. С. Б. Веселовский в своих ономастических работах упоминает Клима Пузова, крестьянина второй половины XV века из Бежецка; Ивана Пузикова, казнённого в 1570 году в Новгороде; Андрея Пузакова, крестьянина 1605 года из Мурома. Эти примеры показывают, что основа «пуз-» активно использовалась в прозвищах по всей Руси, но в каждом регионе обрастала своим суффиксом.

Стоит оговориться: не исключено, что в отдельных случаях прозвище Пузо могло иметь иное значение. В некоторых говорах «пузом» называли не только живот, но и, например, небольшую возвышенность, округлый холм. Однако для личного прозвища, а затем и фамилии, наиболее естественным остаётся связь с телосложением человека. Версия о «пузатом» предке — самая правдоподобная, и она же подтверждается параллельными фамилиями Пузиков, Пузаков, Пузенков, которые возникали независимо друг от друга в разных землях.

Позже прозвище Пузо, изначально присоединённое к наследственному имени, полностью заменило его как в повседневной жизни, так и в официальных документах. Сын «Пуза» становился Пузенко, и эта форма закреплялась уже за его детьми, постепенно теряя связь с реальной внешностью конкретного человека. Так фамилия из насмешливого прозвища превратилась в нейтральный родовой знак, который сегодня не говорит о комплекции носителя, но хранит память о далёком предке.