Фамилия Пузырькова — женская форма фамилии Пузырьков, а та, в свою очередь, образована от прозвища Пузырёк. Вопреки возможному бытовому впечатлению, связь с «пузырём» в значении «мыльный пузырь» или «полый шарик» здесь не единственная и не самая очевидная. В русских говорах слово «пузырь» имело несколько значений, и для фамилии интереснее всего два: «задира, надутый человек» (прозвище по характеру) и «небольшой, низкорослый человек» (по внешности). Словообразовательная модель проста: прозвище Пузырёк (уменьшительное от Пузырь) плюс типичный русский патронимический суффикс -ов, указывающий на принадлежность («сын Пузырька»). Таким образом, первый носитель фамилии мог быть либо невысоким коренастым мужчиной, либо обидчивым и вспыльчивым человеком.

Редкость фамилии в том, что она сохранила суффикс -ёк- в основе. Чаще встречаются фамилии Пузырёв (от Пузырь) или Пузырев (от устаревшего Пузырь). Форма Пузырьков — более поздняя, уменьшительно-ласкательная, и встречается она преимущественно в центральных и южных регионах России, особенно в бывших Курской и Воронежской губерниях. В дореволюционных переписях крестьянских и мещанских семей эта фамилия фиксируется редко, что говорит о её локальном бытовании.

Стоит упомянуть и менее вероятную, но возможную версию: связь с ремеслом. В некоторых диалектах «пузырём» называли стеклодува или мастера, делавшего пузырьки для аптек. Однако эта гипотеза слабая — для обозначения профессии в русской ономастике чаще использовали суффиксы -щик или -арь, а не уменьшительное прозвище. Поэтому версия с прозвищем по характеру или внешности остаётся основной.