Фамилия Сафенина — женская форма, а мужская, Сафенин, образована по простой и ясной модели с суффиксом -ин. Такие фамилии в русской традиции обычно возникали от имени или прозвища отца, оканчивающегося на -а или -я. Основа здесь — Сафеня. Это, скорее всего, народная, разговорная форма крестильного имени Иосиф (в быту — Осип, Иосип). В русских говорах имя Иосиф переделывали по-разному: Осип, Есип, а через чередование согласных и редукцию гласных могло появиться и Сафеня. Подтверждение этой версии находим в словаре Б. Унбегауна «Русские фамилии», где он разбирает целое гнездо производных от Иосифа, включая Сафонов, Сафронов и более редкие формы.

Второй вариант, менее вероятный, но возможный: основа от канонического имени Савва или Савелий. В диалектах «Савеня» переходило в «Сафеня» под влиянием аканья и смешения губных согласных. Однако против этого говорит то, что фамилии от Саввы чаще дают Саввин, а от Савелия — Савельев. Форма Сафенин тяготеет именно к «осиповскому» ряду.

Географически фамилия редкая. Встречается преимущественно в центральных областях России и в Поволжье, где были сильны старообрядческие общины. Старообрядцы нередко сохраняли архаичные, менее стандартизированные варианты имен, что могло закрепить форму Сафеня в документах. Социально предки носителя этой фамилии — скорее всего, крестьяне или мещане, поскольку фамилии на -ин у дворян встречаются, но реже, и обычно отыменные.

В написании стоит обратить внимание на одно «н» в корне и двойное «н» в суффиксе — это типичная орфография для притяжательных фамилий: чей? — Сафенин. Ошибочное написание «Саффенина» встречается, но неверно этимологически.