Фамилия Серганенко образована по распространённой в украинской ономастике модели с суффиксом -енко. Этот суффикс в XVI–XVII веках закрепился в Поднепровье и на Левобережной Украине как основной способ обозначения потомка или ученика по имени или прозвищу отца. Серганенко буквально означает «сын Сергана» или «маленький Серган».

Основа фамилии — Серган — скорее всего, производная форма от канонического имени Сергей. В народной речи имя Сергей получало множество сокращений: Серёга, Сергун, Серган. Форма Серган могла возникнуть под влиянием южнорусских и украинских говоров, где конечное -ан часто добавлялось к именам для придания ласкательного или обиходного оттенка (Иван — Иван, но Ваня — Ванан, Петро — Петран). Таким образом, Серган — это уменьшительно-бытовой вариант имени Сергей, а Серганенко — его патронимическое продолжение.

Менее вероятна, но возможна связь с диалектным словом «серган» — так в некоторых говорах называли серьгу или кольцо, хотя это значение локально и редко встречается в антропонимии. Версия с именем Сергей остаётся основной и наиболее логичной, поскольку модель «имя + -енко» — самая массовая в украинских фамилиях.

Географически фамилия Серганенко тяготеет к центральным и восточным областям Украины — Полтавщине, Черкащине, Киевщине. В России она встречается реже, преимущественно в южных регионах, куда переселялись украинские крестьяне в XVIII–XIX веках. Сословно носители фамилии относились к казачеству или крестьянству: фамилии на -енко в массе своей фиксировались именно в этих слоях, а не у дворянства.

Примечательно, что фамилия сохранила архаичную форму без вторичной русификации. В отличие от многих украинских фамилий, которые в российских документах получали окончание -ов (Серганенков), вариант Серганенко остался в исходном виде. Это говорит о том, что носители фамилии длительное время жили в среде, где украинская словообразовательная норма была устойчивой, либо фамилия закрепилась в документах уже после отмены обязательной русификации фамилий в XIX веке.