Фамилия Шепилев — одна из тех, где за простым звучанием скрывается неочевидная основа. Вопреки интуиции, её корень, скорее всего, не связан со словом «шепелявить» или «шепот». Правдоподобнее всего, что в основе лежит прозвище Шепиль, а оно, в свою очередь, восходит к диалектному «шепи́га» или «шепи́ца» — так в южных и западных говорах называли шип, колючку, занозу, а также рукоятку сохи или деталь ткацкого станка. Человек мог получить прозвище Шепиль за острый язык, колкий характер или, наоборот, за профессию — ремесленника, работающего с деревом и металлом.

Суффикс -ев указывает на типичную русскую модель образования от прозвищ, оканчивающихся на мягкий согласный: Шепиль → Шепилев, то есть «сын или потомок Шепиля». Фамилия могла возникнуть независимо в разных регионах, но особенно характерна для южнорусских областей, где слово «шепига» было в ходу. Встречается также вариант Шепилёв с ударением на последний слог — это уже следствие местных говоров или случайной фиксации в документах.

Менее вероятна, но всё же возможна версия отчества от уменьшительной формы имени Степан. В народе Степана могли называть Шепа, Шепик, Шепля, и фамилия Шепилев могла образоваться от подобного производного. Однако эта гипотеза слабее: для неё нет устойчивой словообразовательной цепочки, и она не объясняет твёрдого «ш» в корне, которое логичнее выводится из диалектного «шепиль».

В документах фамилия фиксируется с XVII века. В переписных книгах встречаются крестьяне и посадские люди Шепилевы, например, в Курском уезде. Сословно фамилия не была аристократической — её носителями были в основном крестьяне, ремесленники и однодворцы. Дворянский род Шепилевых известен, но он немногочислен и восходит к более позднему времени.