Фамилия Шестирко — яркий пример того, как прозвище, данное предку, закрепилось в роду и превратилось в фамилию. Её основа — «шестёрка» или «шесть», а суффикс -к(о) характерен для украинских и белорусских фамилий, указывая на происхождение с территории современной Украины или юго-западной Беларуси. В этих землях суффиксы -ко, -енко, -ук означали «сын» или «потомок», но в случае с Шестирко речь идёт не об отчестве, а о прозвище.

Самая прямая версия — прозвище Шестёрка или Шестирко дали человеку, который имел отношение к числу «шесть». В крестьянском быту так могли назвать шестого ребёнка в семье (по аналогии с фамилиями Шестак, Шестеров). Однако есть и более конкретный вариант: в некоторых говорах «шестирка» — это шестивесельная лодка, а «шестирко» могло быть прозвищем лодочника, рыбака или перевозчика на такой лодке. Это объяснение особенно правдоподобно для регионов с развитым речным промыслом — Поднепровья или Полесья.

Менее очевидная, но возможная версия отсылает к карточной игре: «шестёрка» — низкая карта, и прозвище могли дать человеку невысокого статуса или тому, кто постоянно проигрывал. Однако в ономастике такие прозвища обычно образуются от старших карт (туз, король), а шестёрка как прозвище — редкость, поэтому эта гипотеза слабее.

Географически фамилия Шестирко встречается в основном в Черниговской, Сумской и Полтавской областях Украины, а также среди потомков переселенцев в Краснодарском крае и на Дальнем Востоке. В России фамилия редкая, что подтверждает её локальное украинское происхождение.

В отличие от фамилий с суффиксом -ов/-ев, которые часто указывали на принадлежность барину или помещику, Шестирко — типичная «народная» фамилия, возникшая из бытового прозвища. Она не несёт сословной окраски: так могли назвать и казака, и крестьянина, и мещанина.