Фамилия Шестозубова — редкий случай, когда прозвище, лёгшее в основу, сохранилось почти без изменений. Модель образования проста: суффикс -ов указывает на принадлежность («чей?»), а основа — Шестозуб. Так могли назвать человека с необычными зубами: длинными, редкими или торчащими в разные стороны, похожими на шесть кольев (шестов). Прозвища по зубам в русской ономастике встречаются — Зуб, Зубатый, Клык, — но Шестозуб стоит особняком: оно не описывает просто «зубастость», а сравнивает зубы с конкретным предметом, шестом. Это придаёт прозвищу яркость и, возможно, намёк на рост или худобу самого человека.

Мужская форма фамилии — Шестозубов. Она могла появиться в среде крестьян или посадских людей, где прозвища часто возникали из бытовых наблюдений. В документах XVI–XVII веков такие «говорящие» фамилии фиксировались редко, но если и попадались, то именно в северных и центральных уездах России, где прозвища дольше держались до официального закрепления фамилий.

Интересно, что ударение в фамилии может падать на второй слог — Шестозу́бова, что подчёркивает прозвищный характер основы. Если бы фамилия была образована от сложного слова «шестозубый» (как прилагательное), ударение сместилось бы на первый слог. Но в реальном бытовании встречаются оба варианта, и это не ошибка, а следствие региональных говоров.

Сравните с однокоренными фамилиями: Шестов, Шестин, Зубов, Зубарев. Шестозубова — гибрид, который не даёт однозначной реконструкции: был ли предок высоким и зубастым, или прозвище возникло в шутку. В любом случае, фамилия редкая и не попала в массовые списки дворянских родов — скорее всего, её носители были крестьянами или мещанами, а сама она сохранилась в единичных семьях.

Географически фамилия встречается в центральных областях России, но массового распространения не получила. В современных базах данных Шестозубова — один из примеров, когда прозвище не стёрлось до неузнаваемости, а дошло до нас почти в исходном виде.