Фамилия Устюжанинова напрямую говорит о том, откуда родом был её первый носитель. В её основе лежит прозвище Устюжанин, которое в старину давали жителю города Устюга, известного сегодня как Великий Устюг в Вологодской области. Само название города происходит от его расположения «в устье реки Юг», что и закрепилось в топониме.

История этих мест начинается в XII веке, когда в бассейн реки Юг и низовья Сухоны пришли колонисты из Ростово-Суздальской земли. Они заложили две крепости: Гледен на высоком мысе у слияния рек и Устюг в излучине левого берега Сухоны, рядом с устьем Юга. В конце XIV века Устюжский край попал под власть московских князей и на протяжении следующего столетия служил им главной опорой в освоении северо-восточных земель. Город не раз пытались захватить противники Москвы: его разоряли новгородцы, галицкие князья Василий Косой и Дмитрий Шемяка, вятичи и казанские татары. После каждого набега деревянные крепостные стены восстанавливали заново, последний раз — в 1613 году.

С XVII века устюжане сыграли огромную роль в освоении Сибири. Они первыми стали поставлять за Урал хлеб и товары, заводили там соляные варницы, пахали землю, строили городки и храмы. Из их среды вышли знаменитые землепроходцы и мореходы: Семён Дежнёв, Ерофей Хабаров, Владимир Атласов, Тимофей Булдаков. Поэтому прозвище Устюжанин могло означать не просто место рождения, но и принадлежность к людям предприимчивым, привыкшим к дальним дорогам и суровой жизни.

Сам способ образования фамилии типичен для русского севера: к основе Устюжанин добавили притяжательный суффикс -ов, что дало форму Устюжанинов. Женский вариант Устюжанинова — это та же фамилия, но с окончанием, указывающим на жену или дочь Устюжанинова. По сути, фамилия закрепила за потомками память о предке, который был выходцем из одного из древнейших русских городов на севере.