Фамилия Закомолдины — редкий пример того, как прозвище, связанное с внешностью или характером, закрепилось в фамилии через необычную словообразовательную модель. В её основе лежит прозвище Закомолда, которое образовано от древнерусского слова «комол» или «комолый» с помощью приставки за-. Комолом (или комелем) называли нижнюю часть дерева, толстый конец бревна, а также нижнюю часть рога у скота. Прилагательное «комолый» означало «безрогий» — так говорили о гладком, ровном, лишённом острых углов.

Отсюда две основные версии происхождения прозвища. Первая: Закомолдой могли назвать человека упитанного, дородного — по аналогии с толстым концом бревна или рога. Вторая: прозвище указывало на мягкий, покладистый, «безрогий» характер, то есть на человека, который не бодается и не идёт на конфликт. Лингвисты чаще склоняются к первой версии, поскольку связь с физической формой («комолый» как гладкий, полный) прослеживается в диалектах устойчивее.

Существует и третья, менее вероятная гипотеза — о связи с арабским женским именем Камола (или Комола), которое переводится как «совершенство». Но эта версия не подкреплена ни географией бытования фамилии, ни типичными для русских фамилий арабскими заимствованиями, поэтому её стоит считать скорее догадкой, чем рабочим объяснением.

Фамилия Закомолдины образована по стандартной русской модели: к основе прозвища добавился суффикс -ин, указывающий на принадлежность («чей?» — сын Закомолды). Такая модель характерна для фамилий, возникших в центральных и северных регионах России. Точное место и время появления фамилии установить сложно, но её корни уходят в диалектную лексику, а значит, предки носителей фамилии жили в среде, где слово «комол» было в обиходе — скорее всего, среди крестьян или ремесленников, имевших дело с деревом или скотом.