Фамилия Закусиловы образована от прозвища Закусило. В его основе — глагол «закусить», у которого в словаре Даля зафиксировано несколько значений: «захватить крепко зубами», «загрызть», «замолчать, оробев» и «что-то съесть после рюмки вина». Из-за такой многозначности прозвище могло достаться человеку с разными чертами: смелому и хваткому, или, напротив, робкому и скромному, или же любителю плотно поесть и выпить.

Прозвища с корнем «закус-» встречаются в русских документах с XVI века. В «Ономастиконе» С. Веселовского упомянут новгородский крестьянин Закуса, 1545 год. Сама фамилия Закусиловы закрепилась по типичной для восточнославянских фамилий модели: к основе прозвища Закусило добавили суффикс принадлежности -ов, который указывал на «сына Закусила» или «из семьи Закусила». Такая словообразовательная схема — самая распространённая в русской фамильной системе, она встречается примерно у 60–70% всех русских фамилий.

Точное место возникновения фамилии Закусиловы установить сложно. Прозвищные фамилии такого типа могли появиться в разных регионах независимо друг от друга. Окончательно определить, из какой именно местности пошли Закусиловы, можно только при углублённом генеалогическом поиске по конкретным архивным записям.