Фамилия Зезюлев образована от мирского имени Зезюль, которое восходит к слову «зезюля» — это диалектное, прежде всего южнорусское и украинское, название кукушки. Такие имена-прозвища от названий птиц в древности давали не случайно. Считалось, что, называя ребенка кукушкой, родители символически включали его в природный мир, желая, чтобы от птицы к нему перешли нужные качества. Однако отношение к кукушке в народе было двойственным, и это напрямую сказалось на значении имени.

С одной стороны, кукушка — вещая птица, предсказывающая срок жизни. С другой — её крик устойчиво связывали с бедой. В народе говорили: «Кукушка кукует, горе вещует». Существовало множество примет: если кукует вблизи дома — к неурожаю, на крыше — к смерти или пожару. Услышать её весной в первый раз, кукующей в глаза, — к слезам, а в спину — к смерти. Поэтому имя Зезюль, скорее всего, несло не «пожелательную», а охранительную функцию. Как и во многих других «отпугивающих» именах (например, Некрас, Немил), родители нарекали ребенка Зезюлем, чтобы отвести от него настоящее зло: мол, имя уже всё плохое «накликало», и беда пройдет мимо. Таким образом, за неблагозвучным прозвищем стояло желание долгой жизни, здоровья и счастья.

Фамилия образована по стандартной патронимической модели: к основе имени Зезюль добавился типичный для русских фамилий суффикс принадлежности -ев. Фонетически форма на -ев, а не на -ов, возникла из-за мягкого конечного согласного основы (ль). Таким образом, Зезюлев — это буквально «сын Зезюля». Со временем прозвище закрепилось как наследственное родовое имя.

Стоит отметить, что корень «зезюл» встречается и в других славянских фамилиях, например, в украинской Зезюля или польской Ziezula, что подтверждает широкое бытование этого прозвища в восточнославянской среде.