Фамилия Злотухин — редкий случай, когда корень слова не спрятан за столетиями фонетических изменений, а лежит на поверхности. Основа здесь — «злотух», и это не что иное, как диалектная или просторечная форма слова «золотуха». Так в старину называли не только кожную болезнь (золотуху), но и растение чистотел, которым её лечили, а также — в переносном смысле — человека, который вечно чем-то недоволен, ноет или «болеет» душой. Прозвище Злотух могли дать либо хворому ребёнку (такие имена давали от сглаза, «наоборот»), либо ворчливому, капризному взрослому.

Словообразовательная модель проста и характерна для русского севера и центра: суффикс -ин указывает на принадлежность. Злотухин — буквально «сын Злотуха» или «человек из семьи Злотуха». Фамилия образована напрямую от прозвища, без промежуточного крестильного имени, что говорит о её относительно позднем происхождении (XVII–XVIII века), когда прозвища уже закреплялись за родом.

В отличие от более распространённых Золотухиных, форма Злотухин сохранила «акающее» произношение или местный говор, где первая «о» редуцировалась до «а» на письме, а затем закрепилась в документах. Встречается фамилия преимущественно в центральных областях России и в Поволжье, реже — на юге. Интересно, что в некоторых переписях XIX века попадаются варианты «Златухин» — это книжное, церковнославянское влияние, когда «злато» сознательно заменяло «золото», придавая фамилии более благообразный вид.

Социальный состав носителей был пёстрым: среди Злотухиных встречались и крестьяне, и мещане, и купцы. Дворянских родов с такой фамилией не зафиксировано — прозвище слишком «простонародное» и бытовое. Ономастические словари (в частности, работы Б. Унбегауна) относят фамилию к группе «патронимических прозвищ», образованных от названий болезней или физических недостатков, что было обычной практикой в дохристианской и раннехристианской антропонимии.