Фамилия Болезин — редкий случай, когда основа, на первый взгляд, очевидна, но ведёт скорее в тупик, чем к точному ответу. Самое простое и самое распространённое объяснение — связь со словом «болезнь». Однако в русской традиции прозвища, данные по физическому недостатку или состоянию здоровья, обычно образовывались напрямую: Хромой, Глухой, Косой, Больной. Суффикс «-езин» здесь необычен. Если бы предка прозвали просто «Болезнь», мы бы получили фамилию Болезнин или Болезнев. Форма на «-езин» намекает на иную, более сложную словообразовательную цепочку.

Вероятнее всего, в основе лежит не само слово «болезнь», а древнерусское нецерковное имя или прозвище Болеза. Такие имена-обереги давали, чтобы уберечь ребёнка от хвори: назвали Болезой — значит, настоящая болезнь обойдёт стороной. От имени Болеза с помощью притяжательного суффикса «-ин» (указывающего на принадлежность: «чей сын?» — Болезин) и образовалась фамилия. То есть Болезин — это «сын Болезы». Звук «з» в корне мог под влиянием аканья или просто в бытовой речи перейти в «с», закрепившись в написании.

Есть и другая, менее очевидная версия, связанная с географией. В ряде говоров слово «болезь» или «болезь» означало не только недуг, но и труднопроходимое, болотистое место, «гиблое» для скота. В этом случае прозвище Болеза могли дать человеку, жившему у такого болота. Однако эта гипотеза уступает первой по распространённости — большинство «защитных» имён на Руси строилось именно по такой модели.

Фамилия редкая и не имеет ярко выраженной региональной привязки, встречается точечно в центральных областях России и в Поволжье. Сословный состав носителей, скорее всего, был крестьянским или мещанским, поскольку фамилия образована по простой модели без дворянских суффиксов («-ский»). В отличие от фамилий вроде Болезнин, Болезин сохранила архаичную форму, что делает её интересным примером народной ономастики, где имя-оберег пережило века.