Фамилия Брейнин — редкий случай, когда в основе лежит не имя и не профессия, а еврейское прозвище, закрепившееся в документах. Она образована по стандартной модели на -ин, которая в русском языке указывает на принадлежность: «чей?» — Брейнин, то есть сын или потомок человека по прозвищу Брейна.

Само прозвище Брейна — это адаптация еврейского женского имени Брайна или Брейна. В идише и некоторых диалектах иврита так называли девочку, и имя это, скорее всего, связано со словом «браха» (благословение). Но в фамилию оно попало не напрямую от матери: в восточноевропейской еврейской традиции фамилии нередко давали по имени матери, если она была главой семьи или если мужчина был известен как «муж Брейны». Таким образом, Брейнин — метронимическая фамилия, то есть образованная от женского имени, что для русских фамилий редкость, а для еврейских — заметная, но не уникальная черта (сравните с фамилиями Ривкин, Ханин, Эстеркин).

Географически фамилия Брейнин типична для черты оседлости Российской империи — современные Беларусь, Украина, Литва и Польша. Встречается она и в варианте Брейна, Брейнер, но именно окончание -ин чётко указывает на то, что фамилия оформлялась уже в русскоязычной среде, при переписях и паспортизации XIX века.

Суффикс -ин в данном случае работает как притяжательный, а не как уменьшительный. Поэтому Брейнин — не «маленькая Брейна», а «принадлежащий Брейне». С точки зрения словообразования, это простая и прозрачная модель, но сама основа (женское имя в роли родового прозвища) делает фамилию заметной среди соседних, где чаще встречаются отчества от мужских имён (Абрамович, Ицкович).

В дореволюционных метрических книгах фамилия могла записываться через «а» — Брайнин, что отражает разное произношение исходного имени. Оба варианта — однокоренные, и различие только в диалектной огласовке.