Фамилия Гладенина — женская форма, а мужская, Гладенин, образована по одной из самых распространённых в русском языке моделей: с помощью суффикса -ин. Этот суффикс указывает на принадлежность, буквально означая «чей?» — «сын Гладени» или «человек из рода Гладени». Основа здесь — прозвище или нецерковное имя Гладена.

Само слово «гладена» напрямую связано с прилагательным «гладкий». В древнерусском языке «гладкий» имело не только прямое значение «ровный, без шероховатостей», но и переносные: «упитанный, сытый», а иногда и «льстивый, обходительный». Прозвище Гладена могли дать человеку с гладкой, чистой кожей, либо дородному, упитанному, либо тому, кто умел гладко, складно говорить. Второй вариант особенно интересен: в говорах «гладень» — не только ласкательное обращение, но и пройдоха, хитрец, умеющий обвести вокруг пальца.

Встречается и версия, что Гладена — это форма имени Глеб. В некоторых диалектах «г» и «к» могли меняться, а «б» переходить в «д», но это скорее народная этимология, правдоподобность которой невысока. Намного надёжнее связь с мирским прозвищем, тем более что в старых документах, например в актах XV–XVI веков, фиксировались люди с именами Гладкой, Гладыш, Гладенище — все они из того же гнезда.

Поскольку суффикс -ин характерен для северных и центральных областей России, можно предположить, что корни фамилии — в этих регионах. В сословном плане Гладенины могли быть как крестьянами, так и посадскими людьми, потому что прозвища, описывающие внешность или характер, давали в любой среде. Фамилия редкая, в современных справочниках массово не встречается, что делает её ценной для тех, кто ищет именно свою, нераспространённую родовую линию.