Фамилия Гладенко образована по распространённой восточнославянской модели с суффиксом -енко, который в украинской и южнорусской ономастике указывал на потомка: «сын Глада» или «из рода Гладов». Основа та же, что у фамилий Гладков, Гладких, Гладышев, — прозвище Глад.

В старину прилагательное «гладкий» не всегда означало «ровный на ощупь». В большинстве говоров его связывали с полнотой и упитанностью: здоровый, тучный, холёный человек. Наши предки считали дородность признаком здоровья и достатка, поэтому прозвище Глад давали не в насмешку, а скорее с одобрением.

Однако семантика прозвища не сводилась к внешности. В орловских говорах «гладким» называли общительного, обходительного человека; в новгородских — приветливого и ласкового; в вологодских — ловкого. Значит, первый носитель фамилии мог быть как крепким хозяином с заметной фигурой, так и человеком с мягким, уживчивым характером.

Суффикс -енко типичен для фамилий, возникших на украинских и белорусских землях, а также в южных регионах России. Это позволяет предположить, что корни рода Гладенко — с территории современной Украины или южнорусских областей (Курская, Воронежская, Белгородская губернии), где такие формы фамилий встречаются особенно часто.

Со временем прозвище Глад, закрепившись в документах, полностью вытеснило первоначальное крестильное имя предка. Фамилия Гладенко — не о географическом объекте и не о профессии, а о личном качестве, которое оказалось важнее всего для окружающих.