Фамилия Гнусов образована от прозвища Гнус. В русской ономастике это один из примеров, когда за основу фамилии взято не имя, а прозвище, и суффикс -ов указывает на принадлежность: «чей?» — сын Гнуса.

Значение прозвища спорное, и исследователи предлагают две основные версии. Первая связывает его с глаголом «гнусить» — говорить в нос, то есть прозвище могло указывать на особенности речи основателя фамилии. Вторая версия отталкивается от нарицательного «гнус» — мелкая мошкара, бич для человека и животных в лесах и болотах Севера России и Сибири. В этом случае Гнусом могли прозвать либо жителя северных территорий, где гнус особенно досаждает, либо неотступного, назойливого человека.

Исторические источники подтверждают бытование этого прозвища в среде знати. В работах С. Веселовского упоминаются князь Иван Иванович Гнус Долгорукий (середина XVI века) и князь Иван Федорович Гнуса Ромодановский (первая половина XVI века). Это говорит о том, что прозвище не было простонародным и могло закрепляться за человеком независимо от его сословия. Со временем прозвище Гнус стало основой для фамилии — потомок человека с таким прозвищем получал фамилию Гнусов.