Фамилия Голопупенко — яркий пример того, как прозвище, данное когда-то одному человеку, закрепилось в целом роде. Её основа — шутливое или ироничное прозвище «Голопу́п» (голый пуп). В восточнославянской традиции так могли назвать бедняка, у которого одежда износилась до такой степени, что стало видно тело, или же маленького ребёнка, который бегал раздетым. В некоторых говорах «голопузым» называли и вовсе неимущего человека, «голяка».

Суффикс -енко — типичный украинский патронимический формант, означающий «сын» или «потомок» (ср. Шевченко, Тимошенко). То есть Голопупенко — это буквально «сын Голопупа». Такая модель образования фамилий была особенно распространена в Левобережной Украине, на Слобожанщине и в южнорусских регионах, куда переселялись украинские крестьяне. В отличие от русских фамилий на -ов/-ев, которые фиксировали принадлежность отцу, -енко указывало на прямое происхождение и долгое время не было застывшей фамилией, а оставалось отчеством.

В написании фамилии обращает на себя внимание буква «о» в корне после «гол». В украинском языке в безударной позиции она произносится отчётливо, поэтому в документах закрепился именно такой вариант, а не «Галапупенко». Встречаются и однокоренные фамилии, например Голопуп, Голопупов, Голопуз, Голопузов, — все они восходят к тому же образу «голого» человека. Но именно форма с суффиксом -енко указывает на украинские корни рода.

Сословно носители фамилии почти наверняка происходили из крестьян или казаков. Прозвище «Голопуп» не могло принадлежать дворянину или духовному лицу — слишком оно бытовое и сниженное. Тем не менее, ничего унизительного в нём нет: в народной культуре такие прозвища давали без злого умысла, просто по внешнему признаку или обстоятельствам жизни. Со временем они утратили первоначальный смысл и стали нейтральными родовыми именами.

По данным переписей, фамилия Голопупенко встречается преимущественно в Украине (особенно в центральных и восточных областях) и в южных регионах России, куда в XVIII–XIX веках активно переселялись малороссийские крестьяне. Встречаемость фамилии невысокая, что говорит о её локальном происхождении — скорее всего, она возникла в одном или нескольких соседних сёлах.