Фамилия Исалёв — редкий случай, когда необычный суффикс подсказывает, где искать корни. В русских фамилиях стандартными считаются -ов и -ев, а вот -ёв встречается гораздо реже. Он указывает на то, что основа фамилии заканчивалась на мягкий или шипящий согласный: Исаль — Исалёв. Иными словами, перед нами не вариант фамилии Исалов, а самостоятельная форма, возникшая из прозвища или имени, которое звучало как Исаль.

Сама основа, скорее всего, восходит к крестильному имени Исайя (библейский пророк). В народной речи имя Исайя часто сокращали до Исай, а затем до простого Иса. Форма Исаль могла появиться как ласкательный вариант: в русских говорах к основам на -а нередко добавляли суффикс -ль, образуя уменьшительные имена (Михай — Михайло, Гаврил — Гаврила). Таким образом, Исалёв — буквально «сын Исаля», то есть потомок человека, которого в быту звали Исаль (ласкательное от Исай).

Есть и другая, менее вероятная версия: фамилия могла возникнуть от прозвища Исала, связанного с тюркским корнем «иса» (дым, туман) или с арабским именем Иса (Иисус в исламской традиции). Но в пользу первой говорит типично русский суффикс -ёв: тюркские и арабские имена обычно давали формы на -ов (Исаев), а не на -ёв. Поэтому версия с уменьшительным Исаль от Исайи выглядит предпочтительнее.

Географически фамилия Исалёв встречается точечно, преимущественно в центральных и северных областях России — там, где были сильны архаичные модели образования отчеств. Сословно носители фамилии, скорее всего, были крестьянами или посадскими людьми: в дворянской среде такие «простые» суффиксы встречались редко. Сейчас это редкая фамилия, которая сохранила в своей записи живую народную фонетику — мягкое окончание основы, не стёртое стандартным -ов.