Фамилия Исайкин происходит от мужского имени Исайя, древнееврейское значение которого — «спасение Господне». В русской традиции имя Исайя чаще использовалось в просторечной форме Исайка, от неё с помощью патронимического суффикса -ин и образовалась фамилия. Суффикс -ин в этом случае указывает на принадлежность: Исайкин буквально означает «сын Исайки» или «человек из рода Исайки». Такая модель типична для русских фамилий, образованных от имён, оканчивающихся на -а или -я.

Интересно, что имя Исайя — библейское, его носителем был один из великих пророков Ветхого Завета. Однако в народной среде это имя не получило такой широкой распространённости, как, например, Иван или Пётр, поэтому фамилия Исайкин встречается реже однокоренных Исаев или Исаков. Последние образованы от других форм того же корня: Исай и Исак (церковная форма имени Исаак). Исайкин же закрепился именно за уменьшительной формой, что говорит о бытовом, неофициальном употреблении имени в крестьянской или мещанской среде.

С географической точки зрения фамилия тяготеет к центральным и поволжским регионам России, где имя Исайя было более употребительно. Встречаются варианты написания с одной «с» — Исайкин, что соответствует народному произношению, а также редкие формы с ударением на второй слог (Иса́йкин), хотя нормативным считается ударение на первый слог (И́сайкин).

Социальный контекст фамилии типичен для русских патронимических фамилий: предок носителя был, скорее всего, крестьянином или посадским человеком, которого в документах записывали по имени отца — Исайка. В дворянской среде эта фамилия практически не фиксируется, что подтверждает её простонародное происхождение. В целом Исайкин — редкая, но прозрачная по этимологии фамилия, сохранившая в себе архаичную форму имени, вытесненного впоследствии более распространёнными вариантами.