Фамилия Исиченко образована от имени Ися — народной, сокращённой формы крестильного имени Иосиф. В переводе с древнееврейского Иосиф означает «божья награда» или «он (Бог) прибавит». Такие «домашние» варианты, как Ися, Иса, Ося, в быту заменяли полное церковное имя, и от них впоследствии возникали фамилии.

Украинский суффикс -енко, который входит в состав фамилии, в буквальном смысле означает «сын» или «потомок». Соответственно, Исиченко — это «сын Иси». По такой же модели построены многие украинские фамилии: Ищенко, Исаенко, Осипенко. Однако в данном случае есть одна особенность: основа Исич- указывает, что фамилия могла пройти через польское или сербское влияние. В польской и сербской традициях отчество часто оформлялось суффиксом -ич (ср. польские фамилии на -ич, сербские на -ић). Украинский суффикс -енко мог присоединиться к уже готовой основе, возникшей под этим влиянием. Таким образом, Исиченко — гибридная форма, где восточнославянский формант наложился на южно- или западнославянскую базу.

Географически фамилия встречается преимущественно на Украине, особенно в центральных и восточных областях, а также среди потомков украинских переселенцев на Кубани и в других регионах России. В дореволюционных переписях носители фамилии фиксировались в основном в крестьянской и казачьей среде, что типично для украинских фамилий на -енко. Сословной элиты среди Исиченко не прослеживается — фамилия относится к массовым, демократическим по происхождению.

Споров вокруг этимологии почти нет. Единственная альтернативная версия связывает основу с диалектным словом «иса» или «ис» (возможно, искажённое «Исай»), но она слабая: имя Иосиф и его форма Ися дают более прямое и подтверждённое источниками объяснение. Словарь Б. Унбегауна и работы В. Никонова по русским и украинским фамилиям относят подобные образования к патронимическим моделям от сокращённых имён.

В написании фамилии возможны варианты: Исиченко, Исиченко́ (с ударением на последний слог), изредка Иссиченко (с удвоенной «с» — результат ошибки в документах). Ударение в большинстве говоров падает на «и»: И́сиченко, но в украинском языке допустимо смещение на суффикс.