Фамилия Хандрыгина в основе своей имеет прозвище Хандрыга, которое образовано от нарицательного «хандра» — то есть скука, тоска, уныние. Так в народе могли называть человека с меланхолическим темпераментом, склонного к унынию и апатии. Показательна и поговорка, зафиксированная в народной речи: «От безделья и всяк поневоле хандрить станет», — она прямо связывает это состояние духа с праздным образом жизни.

Слово «хандра» пришло в русский язык из немецкого (Hypochondrie) через польское посредство и первоначально означало ипохондрию, мрачную задумчивость. В XVIII–XIX веках это слово прочно вошло в дворянский обиход, но в народной среде прижилось именно в значении тоски, которая одолевает человека без дела. Прозвище Хандрыга, скорее всего, закрепилось за тем, кто часто пребывал в таком расположении духа, либо за человеком, который наводил на окружающих тоску своим видом.

Словообразовательная модель здесь проста и прозрачна: к основе Хандрыг- добавлен суффикс -ин, указывающий на принадлежность. Фамилии с суффиксом -ин традиционно образовывались от основ, оканчивающихся на -а или -я, и отвечали на вопрос «чей?»: Хандрыгина — значит «дочь (или жена) Хандрыги». Мужской вариант — Хандрыгин — буквально означает «сын Хандрыги».

Интересно, что фамилия сохранила не просто имя, а характеристику личности предка. В русской ономастике прозвища, отражающие внутренние качества человека, встречаются реже, чем прозвища по ремеслу или внешности. Хандрыга — это редкий случай, когда фамилия напрямую свидетельствует о складе характера родоначальника.

Встречается также глагол «хандрыжить» — проводить время в безделье, слоняться без дела. Возможно, прозвище Хандрыга могло относиться не только к меланхолику, но и к ленивцу, который от безделья и впадал в тоску. В этом случае фамилия несёт двойной смысл: и указание на праздность, и на её следствие — уныние.

Сама фамилия звучит с лёгкой иронией, что характерно для русских прозвищ: в них редко звучит злоба, чаще — меткое народное наблюдение. Человек, получивший такое прозвище, видимо, не обижался на него, раз оно закрепилось за его потомками в качестве родового имени.