Фамилия Хандрыкин происходит от прозвища Хандрыка. В русских говорах слово «хандрыга» означало сварливого, брюзгливого или капризного человека. Не путать с «хандрой» — унынием: «хандрыга» куда активнее, это тот, кто постоянно всем недоволен, придирается и ворчит. Прозвище давали человеку с тяжелым характером, но не обязательно злому — скорее, занудному и требовательному.

Модель образования типична для русских фамилий: суффикс -ин указывает на принадлежность («чей?» — сын Хандрыки). Основа Хандрык- — усеченная форма от «хандрыга»: потеря конечного -а при образовании прозвища — обычное явление в разговорной речи. Фамилия стоит в ряду однокоренных: Хандрыгин, Хандрыков, Хандрыч. Встречается вариант с ударением на первом слоге (Ха́ндрыкин) и на втором (Хандры́кин) — оба допустимы, хотя в словарях чаще фиксируют второй.

В документах фамилия появляется с XVIII века, в основном в южнорусских и центральных губерниях — Тульской, Рязанской, Орловской. Это объясняется активным бытованием слова «хандрыга» именно в этих диалектах. В северных говорах прозвище почти не встречалось, поэтому и фамилия там редка.

Сословная принадлежность носителей — в основном крестьяне и мещане. В дворянских родословных книгах Хандрыкины не значатся, хотя отдельные представители могли выслужить личное дворянство на военной или гражданской службе. В XIX веке фамилия попала в списки однодворцев — потомков служилых людей, охранявших южные рубежи.

По данным переписей XX века, Хандрыкины компактно живут в Воронежской и Липецкой областях, а также на Кубани — туда фамилию занесли переселенцы из центральных губерний в ходе аграрных реформ Столыпина. В Москве и Петербурге встречается редко, в основном как результат миграции.

Любопытная деталь: в украинском языке есть слово «хандрига» в значении «бродяга» или «попрошайка». Вероятно, это заимствование из польского (chandryga — «оборванец»), но для русской фамилии основным остается значение «ворчун» — оно подтверждается диалектными словарями Даля и Подвысоцкого. Версия о связи с цыганским «хандро» (дорога) или тюркскими корнями не выдерживает критики: ни фонетически, ни географически она не подтверждается.