Фамилия Ходонович образована по распространенной в старину модели «прозвище + патронимический суффикс»: основой послужило личное прозвище Ходон, а окончание -ович указывало на отчество, то есть буквально означало «сын Ходона». Со временем это отчество закрепилось как наследственная фамилия.

Прозвище Ходон, скорее всего, восходит к глаголу «ходить». Вполне вероятно, что Ходоном могли называть выборного представителя от народа, идущего к важному лицу за помощью — такая практика была известна в русских землях, когда крестьяне или горожане отправляли ходоков с челобитной. Также возможно, что Ходоном прозвали быстро ходящего, неутомимого на ходьбу человека или рассыльного, пешего гонца: в условиях бездорожья пеший ходок ценился не меньше конного, а способность проходить большие расстояния становилась отличительной чертой человека.

Менее вероятно, что фамилия Ходонович происходит от производной формы крестильного мужского имени Харитон — Ходон. В переводе с греческого имя Харитон означает «благосклонный». Эта версия имеет право на существование: уменьшительные формы имен нередко совпадали с прозвищами, но в данном случае связь с глаголом «ходить» выглядит более естественной и подкреплена самой семантикой прозвища.

Позже прозвище Ходон, изначально присоединенное к наследственному имени, полностью заменило его как в повседневной жизни, так и в официальных документах. Поэтому Ходонович буквально понималось как «сын Ходона». Суффикс -ович в этой фамилии — признак патронимической традиции, которая была особенно сильна в западнорусских и белорусских землях, где формы на -ович/-евич встречались чаще, чем в северо-восточной Руси. Это позволяет предположить, что корни рода Ходоновичей лежат на территории современной Беларуси или Смоленщины, хотя со временем фамилия распространилась шире.