Фамилия Холусев нечастая, и её происхождение не лежит на поверхности. В ней нет очевидного «холуйского» следа, как может показаться на первый взгляд. В основе, скорее всего, лежит не социальное положение, а личное прозвище или географическое название.

Ключ к разгадке — суффикс -ев. Он указывает, что фамилия образована от основы, оканчивающейся на мягкий согласный или на -й. Значит, исходное прозвище звучало как Холусь или Холусей. В русских говорах слово «холус» могло означать нечто пустое, полое — например, пустой орех или стручок. Прозвище Холусь могли дать человеку невысокого роста, худощавому или, в переносном смысле, «пустому», легкомысленному. В северных и сибирских говорах «холус» также обозначало ледяной нарост или сосульку — в таком случае прозвище могло относиться к человеку с бледной, холодной внешностью или с резким, колким характером.

Вторая версия, менее распространённая, но тоже возможная, — топонимическая. Фамилия могла возникнуть от названия населённого пункта вроде Холусь или Холусово. Такие названия встречаются в исторических документах по Владимирской и Костромской губерниям. Тогда предок носителя фамилии был выходцем из этого села или деревни, и его записали как «Холусев» — то есть «сын человека из Холуси».

Сравнение с однокоренными фамилиями (Холуев, Холуйкин, Холупин) показывает, что корень «хол-» в русской ономастике многозначен: он может восходить и к слову «холка» (загривок), и к «холод», и к диалектному «холуй» (в значении «прислужник»). Однако для фамилии Холусев связь с «холуем» маловероятна: в старых писцовых книгах форма «Холусев» встречается в крестьянской среде, где такие уничижительные прозвища обычно не давали себе сами, а чужие — редко закреплялись в фамилиях без ироничного подтекста. Более правдоподобно, что Холусев — это «сын Холуся», а Холусь — прозвище по внешней или внутренней черте, возможно, даже шутливое.

Точных данных о сословной принадлежности всех Холусевых нет, но переписи XIX века фиксируют эту фамилию в основном среди государственных крестьян и мещан центральных губерний России. Встречается она и сегодня, но остаётся редкой, что только подчёркивает её диалектное или локальное происхождение.