Фамилия Хомуков образована по самой распространённой в русской ономастике модели — от основы на твёрдый согласный с помощью суффикса -ов. Это указывает на принадлежность: Хомуков буквально означает «сын Хомука» или «человек из рода Хомука». Само прозвище или нецерковное имя Хомук — производное от слова «хомут» (часть конской упряжи, надеваемая на шею лошади).

Скорее всего, прозвище Хомук получил человек, имевший отношение к изготовлению или продаже хомутов, то есть шорник или торговец конской сбруей. В крестьянском быту хомут — вещь первостепенной важности, и ремесло шорника было уважаемым и заметным. Однако возможен и более простой вариант: Хомуком в насмешку могли прозвать человека с короткой, толстой шеей или того, кто постоянно ходил, ссутулившись, словно «в хомуте». В говорах слово «хомук» иногда употреблялось и в переносном смысле — так называли тяжелую, обременительную работу или повинность, так что прозвище могло закрепиться за человеком, на которого взвалили много обязанностей.

География фамилии неширокая, но устойчивая: Хомуковы встречаются в центральных областях России (Тульская, Рязанская, Калужская губернии), а также в Поволжье. В южных и сибирских регионах фамилия редка. Встречаются варианты написания с одной «к» — Хомуков и с двойной — Хоммуков, но последний — результат поздней канцелярской ошибки или желания «облагородить» фамилию. Исторически правильная форма — с одной «к», так как основа «хомук» в русском языке двойной согласной не предполагает.

Среди однокоренных фамилий — Хомутов (от той же основы, но с другим суффиксом) и Хомутников (от названия профессии — хомутник). Фамилия Хомуков стоит в этом ряду особняком: если Хомутов мог произойти напрямую от слова «хомут», то форма «Хомук» — это уменьшительное или пренебрежительное образование, что указывает на более личный, бытовой характер прозвища. В дворянские родословные книги эта фамилия не попала — носители её, скорее всего, были ремесленниками или крестьянами, и фамилия закрепилась за ними уже после отмены крепостного права, в XIX веке, когда бывшие помещичьи крестьяне массово получали фамилии по прозвищам отцов.