Фамилия Кислухины образована по одной из самых распространённых в русском языке моделей: от прозвища на -уха с помощью патронимического суффикса -ин. Прозвище Кислуха, лёгшее в основу фамилии, напрямую связано с глаголом «кислить» — делать что-либо кислым, прокисать. Так могли прозвать человека с кислым, угрюмым выражением лица, либо того, кто постоянно был чем-то недоволен.

Однако у прозвища Кислуха могла быть и прямо противоположная, охранительная функция. В древнерусской традиции родители нередко давали ребёнку «плохое» имя-оберег, чтобы отвести от него злые силы. Надеясь вырастить здорового и жизнерадостного сына, его нарекали Кислухой — чтобы настоящая хворь и тоска обходили стороной. Такая практика была широко распространена в крестьянской среде вплоть до XVIII века.

Суффикс -уха в прозвищах типичен для северных и центральных областей России. Он активно использовался для характеристики человека по внешнему признаку или поведению (ср. Говоруха, Вертуха, Зануда). Сама фамилия Кислухин — яркий памятник народной антропонимии. О точном месте и времени её возникновения говорить сложно, но процесс формирования фамилий в этой модели завершился в основном к XVII веку. Сегодня фамилия встречается нечасто, что делает её ценным свидетельством живой разговорной традиции и бытовой магии предков.