Фамилия Кислуха образована от прозвища, в основе которого лежит глагол «кислить» — то есть «делать что-либо кислым». Скорее всего, прозвище получил человек, имевший дело с закваской, сбраживанием или приготовлением чего-то кислого на вкус. Это мог быть пивовар, квасник, либо тот, кто занимался засолкой и квашением капусты или других продуктов. В крестьянском и ремесленном быту подобные занятия были повседневными, и прозвище по ним давали без уничижительного оттенка — как меткую профессиональную характеристику.

Не исключено, что прозвище Кислуха выполняло и охранительную функцию. В языческой традиции восточных славян имя с «неприглядным» значением давали ребёнку как оберег: считалось, что злые духи не позарятся на того, кого назвали «кислым» или «неказистым». Родители, надеясь вырастить здорового и жизнерадостного сына, могли наречь его Кислухой — чтобы отвести от него беды.

Фамилия образована с помощью суффикса -ух(а), характерного для прозвищ и неканонических имён в северных и сибирских говорах. В русской ономастике такие формы (Белуха, Горюха, Кривуха) часто становились фамилиями без дополнительных патронимических суффиксов, особенно если закреплялись в среде однодворцев или казачества. Фамилия Кислуха могла остаться в неизменной форме — как прозвище, перешедшее напрямую в фамилию, без добавления -ов или -ин.

Однокоренные фамилии — Кислов, Кислицын, Кисляков — встречаются гораздо чаще, но Кислуха выделяется более редким суффиксом. Эта фамилия почти не встречается в центральных губерниях и тяготеет к регионам, где были сильны традиции нефамильных прозваний: к Уралу, Сибири и Русскому Северу. В современных справочниках её носители фиксируются в основном в Курганской и Тюменской областях, что косвенно подтверждает северно-русское происхождение прозвища.