Фамилия Клысько звучит как типичная украинская или южнорусская фамилия, и её разбор стоит начать с суффикса. Формант -ко — один из самых распространённых в украинской ономастике, он выполняет роль уменьшительного или патронимического показателя. В данном случае он присоединён к основе Клысь, которая сама по себе является производной формой.

Корень фамилии восходит к слову «клык». В древнерусском и украинском языках «клык» означал не только зуб животного, но и мог быть прозвищем человека с крупными, выдающимися зубами или с острым, колким характером. Прозвище Клык давали людям, которых отличала какая-то особенность внешности или поведения. Уменьшительная форма Клысь (с суффиксом -сь) закрепилась за потомками такого человека, а затем через суффикс -ко превратилась в фамилию. Таким образом, Клысько — это «маленький Клык» или «сын Клыка» в значении «потомок того, кого прозвали Клыком».

Существует и менее очевидная версия, связанная с географией. В некоторых польских и белорусских говорах «клысь» могло быть диалектным вариантом произношения слова «кляча» (плохая лошадь) или «клыс» — хромой, колченогий. Однако эта гипотеза слабая, поскольку основа «клыс» в значении «хромой» не зафиксирована в основных ономастических словарях восточнославянских фамилий. Правдоподобнее связь именно с «клыком», так как прозвища по физическим признакам — один из самых древних и продуктивных пластов.

Фамилия Клысько распространена преимущественно на западе Украины, особенно в Тернопольской и Львовской областях, а также среди украинской диаспоры. В России встречается реже, в основном в южных регионах, куда в разное время переселялись украинские крестьяне. Социально предки носителей этой фамилии, скорее всего, относились к казачеству или крестьянству — именно в этих средах уменьшительные прозвища на -ко были нормой и передавались по наследству как фамилии.

В написании фамилии интересна твёрдая основа: Клысько, а не Клисько или Клыська. Это указывает на то, что в роду ударение падает на первый слог (КлЫсько), и форма сохранилась в исходном виде, без перехода «ы» в «и» под влиянием акающих говоров. Если бы фамилия закрепилась в центральной России, она могла бы трансформироваться в Клиськов — через типичный русский суффикс -ов. Но украинский вариант остался без изменений.