Фамилия Клыжко — одна из тех, где за простым звучанием скрывается сразу несколько возможных историй, и выбрать единственную версию сложно. Скорее всего, её основа — прозвище Клыж, которое давали совсем разным людям.

Самое очевидное объяснение лежит на поверхности: клыкастый человек, либо тот, кто остёр на язык, ехидный болтун. Внешность или характер — оба варианта естественны для прозвища. Однако в тверских и псковских говорах бытовал глагол «клыкать» — «плакать, хныкать». Если прозвище пошло оттуда, то Клыжко — это плакса, слабохарактерный человек. В центральной России слово «клыка» или «клычка» означало курицу с цыплятами, клушу. Такое прозвище могли дать чрезмерно заботливой, суетливой женщине, что опекает детей сверх меры.

Есть и совсем другая версия, связанная с бытом. В некоторых краях «клыгой» называли брагу или пиво. Тогда прозвище Клыж мог получить любитель выпить, либо, наоборот, торговец спиртным, винодел. Социальный контекст здесь очевиден: такое прозвище привязывало человека к его занятию или слабости.

Украинский или белорусский суффикс -ко в фамилии Клыжко указывает, что распространена она прежде всего на западе и юго-западе России, а также в смежных областях Украины и Беларуси. Фамилия образована напрямую от прозвища без добавочного патронимического суффикса — модель типичная для этих регионов.