Фамилия Ключища — редкий случай, когда родовое прозвище не обросло типовым суффиксом, а застыло в исходной форме. Перед нами не Ключищев, не Ключищин, а именно Ключища — окончание -а указывает на то, что перед нами, скорее всего, субстантивированное прилагательное или прозвище, оформленное по модели собирательных или увеличительных существительных.

Основа фамилии — «ключ». Но не в бытовом значении «отмычка», а в более древнем, географическом. Ключом на Руси называли родник, источник, ручей, бьющий из-под земли. Суффикс -ищ- придаёт слову значение либо места (как «городище» — место, где был город), либо некоего крупного или значительного объекта. Соответственно, «Ключище» — это либо большое место, богатое родниками, либо, что вероятнее, прозвище человека, жившего у ключа-родника. Форма «Ключища» может быть севернорусским или западнорусским вариантом родительного падежа единственного числа, закрепившимся в качестве фамилии: «(сын) Ключищи» — то есть сын того, кого прозвали Ключище.

Вторая, менее очевидная версия отсылает к старой должности. Ключник — хранитель ключей от амбаров и погребов, ответственное лицо в боярском или монастырском хозяйстве. Увеличительное «Ключища» могло быть ироничным или уважительным прозвищем такого ключника, но эта версия слабее: для обозначения профессии обычно использовали суффикс -ник, а не -ищ.

География фамилии указывает на западные и южные регионы исторической России. Чаще всего Ключищи встречаются на Украине и в Белоруссии, где слово «ключ» в значении «родник» было особенно употребительно, а суффикс -ищ- сохранил активность в прозвищах. В русских переписных книгах XVII века можно найти крестьян и однодворцев с таким прозвищем, но фамилия так и осталась малой по числу носителей, не перейдя в массовые модели на -ов.

Таким образом, предок современных Ключищ с большой вероятностью жил у родника или на влажной, ключевой земле, и соседи прозвали его по этому приметному месту. Фамилия сохранила живую народную речь, не тронутую канцелярской унификацией.