Фамилия Крестюхина принадлежит к довольно редкому и неочевидному с точки зрения современного русского языка типу. В её основе лежит не имя и не профессия, а, скорее всего, прозвище, связанное с церковной или бытовой лексикой.

Ключ к разгадке — суффикс -юх-. В русском языке он образует просторечные, часто пренебрежительные или фамильярные формы имён и названий: «тётка» — «тётюха», «Матвей» — «Матюха», «Пётр» — «Петюха». Соответственно, основа фамилии — «Крестюха». Это могло быть прозвище человека, имевшего какое-то отношение к кресту. Самая прямая версия — крестьянин, отличавшийся набожностью, постоянно крестившийся, носивший большой нательный крест. Альтернативно, прозвище могли дать за особую манеру класть крестное знамение — слишком широко, истово или, наоборот, небрежно.

Менее вероятная, но возможная гипотеза связывает фамилию с географическим объектом — урочищем или селом, названным в честь креста (например, «Кресты»). Житель такого места мог получить прозвище «Крестюха» — то есть «крестовский», «из-под Крестов». Эта версия слабее, потому что для обозначения жителя по месту чаще использовали суффиксы -ец, -ич, -янин, а -юха больше характерен для личных характеристик.

Фамилия Крестюхина — женская форма, мужская — Крестюхин. Образование простое: к основе «Крестюх» добавили притяжательный суффикс -ин, означавший «чей?» — «сын Крестюхи». Сословно фамилия почти наверняка крестьянская, сформировавшаяся в центральных или северных губерниях России, где была сильна церковная культура и бытовали подобные просторечные формы. В дворянской среде такая фамилия практически не встречается — слишком «домашняя» и неблагозвучная для аристократии.

В ономастических справочниках эта фамилия не из частых, что делает её особенно ценной для носителя: предки, скорее всего, не были массово переселены и не меняли фамилию произвольно. Поиск по современным базам показывает, что Крестюхины встречаются в Поволжье и на Урале, что косвенно подтверждает её исконно русское, а не украинское или белорусское происхождение.