Фамилия Лисена — редкая и неочевидная с точки зрения происхождения. В отличие от распространённых Лисовых, Лисиных или Лисенковых, здесь нет типичного русского суффикса, указывающего на принадлежность роду. Финаль «-ена» скорее наводит на мысль об украинской или белорусской модели образования, либо о влиянии польского языка, где суффикс -ена (-ena) встречается в прозвищных фамилиях.

Самая вероятная основа — прозвище Лис или Лисена, данное человеку за хитрость, рыжий цвет волос или особую лисью повадку. В восточнославянской традиции фамилии на -ена могли образовываться от личных имён и прозвищ с помощью матронимического суффикса (по матери), но для «Лисены» это маловероятно: женское имя Лиса не было каноническим. Скорее, это адаптация прозвища Лис под региональную словообразовательную норму, где -ена играет роль притяжательного или увеличительного форманта.

Есть и другая, менее очевидная версия: фамилия могла возникнуть как вариант написания Лисеня — уменьшительно-ласкательной формы от Лис. В украинском языке суффикс -еня обозначает детёныша («лисеня» — лисёнок). Если носитель фамилии был родом из западнорусских или малороссийских губерний, написание могло закрепиться через делопроизводство XIX века как Лисена, без смягчения.

В метрических книгах и ревизских сказках фамилия почти не встречается — это указывает на её локальный характер. Скорее всего, она бытовала в одной-двух волостях на границе современных Украины, Беларуси и России, где смешивались говоры и письменные традиции. Дворянского происхождения у неё нет: суффикс -ов/-ев отсутствует, а фамилии на -ена в русском простонародье обычно оставались на уровне крестьян или однодворцев.

Если сравнивать с однокоренными, то Лисена стоит особняком. Лисов и Лисин — массовые фамилии от того же корня, но с разной географией: первые тяготеют к западу и югу, вторые — к северу и центру России. Лисена же — штучный экземпляр, сохранивший архаичную форму прозвища без перехода в патронимические суффиксы. Для человека, носящего эту фамилию, она — прямое указание на прозвище предка, почти без последующих грамматических наслоений.