Фамилия Лопух — одна из тех, что прямо указывает на прозвище, а не на профессию или место жительства. Слово «лопух» в народе имело два основных значения, и оба могли стать основой для прозвища. Первое и самое распространённое — так называли простоватого, наивного мужчину, которого легко обмануть. Парадокс в том, что в народной традиции такой человек не обязательно был глупцом: нередко прозвище Лопух закреплялось за весёлым и находчивым человеком, который умел обыграть свою кажущуюся простоту.

Второе значение — медицинское. В диалектах «лопухом» называли болезнь: оспу или скарлатину. Поэтому не исключено, что прозвище могли дать человеку, перенёсшему тяжёлую инфекцию, или тому, у кого на коже остались следы от болезни. В этом случае фамилия возникла не из-за характера, а из-за внешнего признака или обстоятельства жизни.

Прозвище Лопух и производные от него фамилии фиксируются в письменных источниках уже с XV века. В новгородских писцовых книгах 1495 года упомянут крестьянин Михайловского погоста Олкатко Лопуха. Чуть позже, в 1579 году, встречается запись о крестьянине Лопухе Иванове. А в начале XVI века известен Василий Варфоломеевич Лопуха из рода Лаптевых — пример того, как прозвище становилось частью полного имени и переходило в фамилию.

Обратите внимание на суффикс: фамилия Лопух — нулевая, без типичных русских окончаний -ов, -ин или -ский. Это редкая модель: такую фамилию могли дать в среде, где прозвище было настолько устойчивым, что его не стали переоформлять. Встречается она чаще на севере и северо-западе России, где в документах XV–XVI веков активно фиксировали прозвища в исходной форме.