Фамилия Лопуховский — типичный пример фамилии, образованной от географического названия через суффикс -ский. В древнерусской традиции такие фамилии сначала закреплялись за дворянами, владевшими поместьями, но к XIX веку распространились и среди духовенства, а позже — среди всех сословий. Основа здесь — топоним Лопухово. Деревни и сёла с таким названием встречаются в нескольких областях России: в Тверской, Костромской, Нижегородской, а также на Украине. Житель или владелец такого села получал прозвание «Лопуховский», то есть «из Лопухова».

Корень «лопух» в названии населённого пункта, скорее всего, не имеет отношения к прозвищу «растяпа». В основе лежит растение лопух, которое в народной географии часто давало имена местам, заросшим бурьяном, или просто указывало на характер местности. Менее вероятна, но возможна связь с некалендарным личным именем Лопух, которое в старину могли дать ребёнку по названию растения как оберег.

Фамилия Лопуховский — довольно редкая. В отличие от массовых Лопуховых, форма на -ский указывает на более позднее, «книжное» происхождение, часто связанное с семинарской средой. В духовных училищах нередко искусственно образовывали фамилии от названий сёл, чтобы подчеркнуть происхождение ученика. Поэтому предок-носитель фамилии Лопуховский мог быть либо помещиком из Лопухова, либо сыном священника, получившим фамилию при поступлении в семинарию. Различить эти два пути без генеалогического исследования конкретной семьи невозможно, но оба они ведут к одному корню — названию деревни, где жили предки.