Фамилия Лопухин образована от прозвища Лопух. Скорее всего, так называли наивного, простоватого мужчину, которого легко можно было обмануть. В таком случае человек по прозвищу Лопух был веселым и находчивым. Поэтому не исключено, что прозвище Лопух мог получить и больной. Прозвище Лопух и образованные от него фамилии упоминаются в исторических документах уже с XV века: Олкатко Лопуха, крестьянин Михайловского погоста, 1495; Лопуха Иванов, крестьянин, 1579; Василий Варфоломеевич Лопуха Лаптев, начало XVI в. Таким образом, потомок человека, обладающего прозвищем Лопух, со временем получил фамилию Лопухин.