Фамилия Лопухин — одна из тех, что образовались напрямую от прозвища. Разговорное слово «лопух» в русском языке имело два основных значения: растение с широкими листьями и простоватый, наивный человек. Скорее всего, прозвище Лопух давали тому, кто легко попадался на удочку, был доверчив и незлобив. В народе такого человека могли считать и «простофилей», и, напротив, весельчаком, который не держит обиду.

Интересно, что прозвище это старое. В новгородских писцовых книгах XV века зафиксирован Олкатко Лопуха — крестьянин Михайловского погоста (1495 год). Чуть позже, в 1579 году, встречается крестьянин Лопуха Иванов. А в начале XVI века жил Василий Варфоломеевич Лопуха из рода Лаптевых. Эти записи показывают, что прозвище бытовало в крестьянской и служилой среде.

По словообразовательной модели фамилия Лопухин — типичная русская фамилия на -ин. Суффикс -ин указывает на принадлежность: «чей сын?» — «Лопухин», то есть сын Лопуха. Такую модель обычно получали прозвища и имена, оканчивающиеся на -а, -я.

Есть и другая, менее распространённая версия: прозвище могло относиться к человеку с каким-то заметным физическим недостатком или болезнью, которую сравнивали с «лопухами» — например, с опухолями или большими ушами. Но основное, бытовое значение — «простак» — остаётся главным.

Фамилия Лопухин известна в дворянских родословных. Самый знаменитый род Лопухиных восходит к XVII веку и связан с первой женой Петра I — царицей Евдокией Лопухиной. Однако корень фамилии — простое народное прозвище, которое не имело изначально аристократического оттенка.